Hodler est considéré comme le peintre suisse qui a le plus marqué la fin du xixe et le début du xxe siècle. En 1872, il s'installe après avoir achevé son apprentissage en tant que peintre-décorateur dans la ville de Genève et y vivra jusqu'à sa mort.
Ses premières toiles sont directement issues du réalisme suisse d'artistes comme Albert Anker, Rudolf Koller, Alexandre Calame, mais un voyage en Espagne en 1878 lui ouvre de nouveaux horizons esthétiques. Dès lors il soumet sciemment ses sujets à son désir d'abstraction et de composition et substitue à ses teintes terreuses un chromatisme léger, impressionniste par la grâce, à dominante gris clair. Toutefois, ce n'est qu'en se tournant vers le symbolisme que son travail se trouve enfin reconnu. Sa grandiose composition, La Nuit faisait sensation notamment au Salon du Champ de Mars en 1891 à Paris où elle attire l'attention de Pierre Puvis de Chavannes, maître vénéré par Hodler comme il avait auparavant admiré Gustave Courbet. L’œuvre de Puvis l'avait non seulement encouragé à tenter l'aventure des immenses compositions murales, mais elle lui avait également enseigné à transformer de manière consciente les formes et les couleurs en éléments décoratifs fondamentaux. Du point de vue iconographique, Puvis devient donc le modèle de l'artiste bernois et son influence l'incite à peindre des tableaux de groupes paradisiaques montrant des figures nues ou vêtues à la mode antique tels que son Dialogue avec la Nature.
Il est également un fervent paysagiste et, dès 1890, stylise fortement ses thèmes, au point que ses lacs et massifs montagneux se transforment en métaphores de l'éternité. Hodler, en cette fin de xixe siècle, s'approche de l’expressionnismeavec des figures colorées et géométriques. Toutefois, les tableaux les plus connus de Hodler mettent en scène des personnages de la vie quotidienne comme le célèbre Bûcheron2 (Musée d'Orsay à Paris), geste fondamental, image symbolique du labeur et de la force. Si cette peinture s'intègre parfaitement au renouveau des Sécessions européennes, elle cherche à combiner l'appel à l'imagination et le réalisme le plus direct, l'idéation de la nature, voir l'expressionnisme. Son travail influença divers artistes dont Albin Egger-Lienz.
En 1896, sur invitation de Léon Genoud, alors directeur du Musée industriel de Fribourg, Hodler enseigne la peinture et le dessin à l’École des arts et métiers ; ses élèves sont essentiellement des membres de familles patriciennes appartenant à la Société fribourgeoise des Amis des Beaux-Arts, mais également de jeunes artistes d'origines plus modestes tel Hiram Brülhart, Oswald Pilloud, Raymond Buchs et Jean-Edouard de Castella. A Fribourg, il prononce également sa conférence surLa Mission de l'artiste, en mars 1897, où il développe sa perception de l'art3. En 1898, il épouse Berthe Jacques.
Hodler aura de la peine à percer en France, il est considéré à l'époque comme trop expressionniste. En 1914, il dénonce les pilonnages effectués par l'artillerie allemande contre Reims. En guise de représailles, il est exclu des sociétés artistiques allemandes. Malade et triste depuis la mort de sa maîtresse Valentine Godé-Darel en 1915, il meurt le à Genève laissant derrière lui quelques peintures inachevées des paysages représentant le Lac Léman et la chaîne du Mont-Blanc. Il est enterré au cimetière de Saint-Georges.